SEDACION EN EL PACIENTE NEUROTRAUMATICO II PARTE

Autor: Bernardo Chávez Plaza.
Adaptado de: "Evaluación y Manejo Avanzado en Neurotrauma Craneal". Edit. Universidad de Valparaíso editorial, 2004.


Recordemos que los objetivos generales de toda sedación endovenosa son la ansiolisis y la amnesia, la supresión de estímulos nociceptivos y la facilitación de la ventilación mecánica. También hay que considerar una adecuada sedación para permitir los procedimientos terapéuticos y diagnósticos imprescindible en los pacientes internados en una Unidad Intensiva. Actualmente se reconoce que un nivel ideal de sedación es aquel que mantiene al paciente colaborador y tranquilo cuando se lo despierta, pero que puede volver a dormir cuando cesa la estimulación (36). En pacientes neurotraumáticos, la sedación pretende además; el control de la presión intracraneana, el tratamiento y profilaxis de las crisis convulsivas y la neuroprotección cerebral. Asimismo, minimizar el incremento en el consumo metabólico de oxígeno (CMRO2) que conllevan por ejm. la agitación.


ANESTESICOS

Propofol (Diprivan®) es un derivado alquilfenol(2,6 diisopropilfenol), insoluble en agua que se presenta como una emulsión lipídica que contiene aceite de soya, fosfátido de huevo purificado, glicerol, hidróxido sódico y agua (13). Las concentraciones son al 1 y 2% (10 y 20 mg./ml respectivamente). Se estuvo experimentando en presentación al 6% (60 mg/ml), pero los informes finales no lo hacían aconsejable.

Es un anestésico endovenoso no analgésico, con propiedades como hipnótico de acción rápida y corta duración. Posee una extensa y rápida distribución y un aclaramiento metabólico calculado en 1.5 l/min. Esto permite que, después de infusiones continuas prolongadas, el potencial de acumulación sea mínimo y la recuperación/despertar sea rápida (1,2,4,10,15,20,31,34,36,44). Un aspecto muy interesante, es su amplio rango terapéutico, que lo diferencia ostensiblemente de las BZD y barbitúricos.

Su metabolismo es hepático, formando conjugados inactivos que se excretan por la orina. Su farmacocinética no varía significativamente en los pacientes con insuficiencia renal o hepatopatía leve o moderada. La taquifilaxia vista en terapias con infusión continua prolongada trae consigo un aumento en la dosificación en estos casos, especialmente en pacientes con sobrepeso(20).

Existe alguna controversia con respecto a la disminución en la PAM vista al iniciar el tratamiento, cuando se efectúa en bolos (35,36), de allí entonces que debe administrarse en infusión continua a un ritmo de <20μg/kg/min y las dosis no deben ser incrementadas en más de 10μg/kg/min cada 5 minutos (28). Está descrito una reducción de hasta un 25% de la presión arterial de los valores basales cuando se usa en bolos(28).

Su acción en el Sistema Nervioso Central: Deprime la actividad eléctrica cerebral. Aparecen ritmos más lentos y de mayor amplitud. El efecto es directamente proporcional a la dosis y sirve para monitorizar la profundidad de la sedación. Con dosis de 9 mg/Kg./h (anestésicas) se producen brotes o salvas de supresión en el EEG de hasta 15 minutos, iguales a los que se ven con el pentotal (efecto Burst) (22,26,42). Se han descrito polipuntas y puntas-onda tras bolos rápidos de propofol, pero son casos aislados y no se ha podido demostrar una acción comicialógena (26). Al contrario, se discute favorablemente su efectividad como antiepiléptico en status convulsivos refractarios (50,51).

En cuanto a los Potenciales evocados Somatosensoriales (UE/LE SEP), después de un bolo y con infusión ev continua se produce aumento de la latencia y amplitud de las ondas que reflejan la actividad medular-bulbar baja y tálamo cortical (13). En los P. E. de tronco (BSAER), no aumenta la latencia de las ondas ni los intervalos entre ellas. Tampoco modifica la amplitud de los potenciales. Por lo tanto puede valorarse la actividad de tronco con el enfermo sedado(20,21), presentándose clínicamente, con pupilas mióticas, pero muy reactivas a los diferentes estímulos. La valoración neurológica realizada cuando se suspende su infusión continua la hemos denominado “Ventana Neurológica” y permite en pocos minutos (<30 min.) revertir los efectos clínicos del sedantes.

Con estudios realizados con dosis anestésicas (6-12 mg/kg./h)(13)Hay disminución del consumo de oxígeno (CMRO2) en relación con la disminución de la actividad cortical a partir de las 4 horas postinicio de la sedación, pero que a las 8 horas revirtió (46).Se produce vasoconstricción cerebral refleja con aumento de las resistencias vasculares cerebrales y descenso casi inmediato, tanto del FSC (disminuye entre un 38 a 58%), como de las tasas de metabolismo cerebral de la glucosa (CMRGlu ) que disminuyen entre un 36 al 55 % (28).Este efecto, es secundario a la menor actividad neuronal y no se acompaña de aumento del láctico cerebral. (28). Tendría una acción indirecta sobre los vasos cerebrales sin modificar la respuesta de éstos a la PC02 (28).

Luego de una infusión en bolo de propofol, se produce una disminución del FSC y, proporcionalmente, del metabolismo cerebral (CMRO2), con reestablecimiento de éste, luego de finalizados los efectos del sedante(54).

Con respecto a la lesión cerebral secundaria este fármaco sedante actuaría por algún mecanismo no especificado, inhibiendo la liberación de las múltiples sustancias que se producen: el aumento del calcio y sodio intracelular(3), las lipoperoxidación (16,27), los radicales libres(37), los efectos adversos del glutamato (16,17,18,19,41), etc., todo lo cual, le otorgaría un rol neuroprotector (24), que se encuentran en plena fase de investigación.
Los cambios en la hemodinámica cerebral son proporcionales a las dosis. Produce descenso de la PAM y de la PIC, manteniendo la PPC. Se puede producir descenso en la PPC, especialmente con el uso en bolos, pero casi siempre dentro de límites aceptables (más de 60mmHg) porque también baja la PIC. En todo caso, el manejo con vasopresores en forma simultánea mejora ostensiblemente la PAM y esto permitiría controlar adecuadamente la PPC (40,49).
Existen numerosos estudios en los últimos años utilizando Propofol en pacientes con neurotrauma grave. Un primer reporte, con 10 casos donde utilizaban Propofol al 1% en bajas dosis (2.88 mg /Kg./Hr.) por 24 horas, fue publicado por Farling P.A. y cols. , en 1989 (14) y concluyeron, que la PPC se incrementaba significativamente en este tipo de pacientes, con este régimen.

Un segundo estudio, también con Propofol al 1% en dosis bajas (17-50ug/Kg./min) y en terapia por 24 horas, con grupos randomizados frente al uso de fentanil en infusión también se produce una disminución de la PIC sin una mayor diferencia de la PPC (35). Usos más prolongados del propofol al 1% hasta por 40 horas en pacientes con neurotrauma no evidenciaban grandes diferencia contra pacientes con analgosedación randomizando con Morfina/midazolam. Lo que sí demostraron fue una disminución del CRMO2. (46).

En un nuevo estudio multicéntrico, prospectivo, randomizado recientemente publicado (28), utilizando Propofol al 2 % con dosificaciones bajas y moderadamente altas, comparadas con grupos sedados con morfina concluyeron que aquellos pacientes más grave y que utilizaron propofol presentaron mejores resultados finales. Su propósito era efectuar un estudio en III fase con una terapia en altas dosis con propofol al 2%.

Nuestros primeros resultados publicados, evidenciarían una disminución de la PIC y preservación de la PPC al utilizar dosis promedios 3.53 mg/Kg./Hr alcanzando dosis máximas de 8.7 mg/kg./Hr. durante 36 horas de uso. (11).

La terapia con propofol dentro de un protocolo de manejo del TEC severo ha sido recientemente postulada por diversos grupos: Chesnut (60) utilizando una escala progresiva de manejo neurointensivo del TEC y asigna una puntuación de 15 para la utilización en dosis anestésicas en estos casos. El grupo de Addenbrookes Hospital, de la Universidad de Cambridges, en el Reino Unido también realiza un protocolo de manejo usando Propofol tanto como sedación y como uso en bolos en terapia de cuarta línea en el control de la Hipertensión Endocraneana (64).

Nuestro grupo ha postulado, las dosis anestésicas en infusión continua (11) para evitar los trastornos hemodinámicos asociados; en especial, en pacientes neurotraumáticos (55),pero iguales resultados hemos obtenidos en casos no traumáticos (56). Existen nuevos reportes en la literatura, respecto de complicaciones cardiovasculares, con falla cardíaca refractaria, cuando se utilizan en dosis > 5 mg/Kg /hr., constituyéndose en el denominado Síndrome por Infusión de Propofol (61,62,63). Al respecto, vale la pena comentar que tales reportes son realizados sobre la base de estudios Clase III y V, cuya validez, parecieran ser más anecdóticas(61,62,63).

Complicaciones secundarias al lípido del producto: trombopenia, hiperlipemia y aporte calórico en especial con los preparados al 1%. En todo caso, estos problemas ocurren con dosis altas (anestésicas) mantenidas por varios días y más frecuente que ocurran en personas añosas. Por lo tanto, las nuevas formulaciones al 2% y 6% constituyen una alternativa que reducen estos riesgos.

Reacciones alérgicas mucocutáneas con el preparado actual lipídico son raras. Duele la inyección si se hace en vena periférica. En forma anecdótica, se han descrito complicaciones cardiovasculares asociado a la Infusión Continua de Propofol al 2% (52,53).

Provoca actividad muscular (escalofríos, movimientos desordenados y temblores) en el 14% de los enfermos cuando se usa en bolos. Se ha descrito opistótonos con dilatación pupilar y desviación de la mirada, también tras un bolo. Puede que el fentanil potencie estos efectos al aumentar bruscamente el nivel plasmático de propofol. De todas formas son menos frecuentes que con el etomidate.

Se han descrito también crisis convulsivas tanto en la inducción anestésica como al retirar la sedación. En el EEG ya hemos visto que puede haber puntas y polipuntas onda. No se explica el mecanismo. Además, como depresor de la actividad cortical, se ha utilizado propofol con éxito en el tratamiento del estatus epiléptico.

ALFA2 AGONISTAS

Dexmedetomidina (Precedex®) Es un novedoso agonista adrenorreceptor alfa2 central con efecto sedante y analgésico que, reduce así la actividad simpática, lo que se traduce en una reducción de la presión arterial y taquicardia. Dadas sus características lipofílicas, tiene una rápida distribución a los tejidos grasos, especialmente cerebral, alcanzando una vida media de acción terapéutica a los 6 minuto. Se liga a proteínas en un 93 - 95 %, lo cual le otorga una mayor vida media en pacientes con hepatopatías. No presenta competencia con otros fármacos ligados a proteínas (fenitoina, digoxina, teofilina). Su metabolización es preferentemente hepática, excretándose metabolitos no activos por orina, con una vida media de eliminación de 2 horas. La rápida distribución y el breve tiempo de eliminación, otorgan una ventaja sobre su predecesor, la clonidina, permitiendo adaptar mejor las dosis.

A nivel central, la dexmedetomidina produce una reducción del FSC, esta reducción se debe principalmente por efecto directo vascular del fármaco y no como consecuencia de una disminución de la Presión Arterial Media.

La activación presináptica perisférica de los alfa-2 adrenoceptores impiden que se libere norepinefrina, evitando que la propagación del estímulo doloroso; igual efecto ocurre en el sistema nervioso central, inhibiendo así la actividad simpática que se refleja con taquicardia y alza de presión. Una alta densidad de alfa-2 receptores ha sido detectado en el locus coerelus, núcleo predominantemente noradrenergico e importante modulador de la vigilia. Este núcleo es también punto de partida de las vías nociceptivas noradrenérgicas meduloespinales descendentes, que son conocidas como importantes moduladores de los neurotransmisores nociceptivos. Por esta razón, se considera que la dexmedetomidina, actúa en la modulación del dolor a nivel central y perisférico.

En uso como sedante quirúrgico permitiría, una analgesia combinada sin acompañarse de depresión ventilatoria, pero además logran los pacientes un despertar muy fácil frente a estímulos ligeros.

Los distintos trials clínicos aún no evalúan pacientes neuroquirúrgicos. Por lo tanto, debe restringirse su utilización en pacientes neuroinjurados hasta no tener estudios que avalen su utilidad.

RELAJANTES MUSCULARES

Succinilcolina: Es el relajante muscular más utilizado en los pacientes traumáticos. Este relajante muscular del tipo despolarizante debido a su corta duración de acción, se utiliza en dosis habituales de 1 a 1,5 mg/Kg(adultos) y de 1,5 a 2 mg/Kg (niños). El uso de relajantes musculares es a menudo indispensable para la intubación endotraqueal especialmente cuando es necesario una “secuencia rápida”, esto se debe hacer de rutina en los pacientes politraumatizados en general, y neurotraumáticos graves en particular; ya que existe un alto riesgo de aspiración del contenido gástrico.

Se ha descrito que la succinilcolina produce un aumento de la presión intracraneana, y por esta razón estaría contraindicada cuando se sospecha hipertensión endocraneana (36). Los mecanismos exactos por los cuales la succinilcolina aumenta la PIC, estarían mediados por una respuesta de las fasciculaciones que generan los músculos espinales lo cual genera un incremento del FSC y CMRO2 a nivel cortical y con estos un incremento indirecto de la PIC (38), otro probable mecanismo sería a través de una actividad mioclónica indirectamente aumenta la resistencia venosa y con ello, un aumento sutil de la PCO2. Sin embargo, estas consideraciones parecen no tener mayor importancia, cuando uno pone en la balanza la posibilidad de controlar en forma rápida la vía aérea y poder ventilar al paciente adecuadamente.

Los relajantes musculares no despolarizantes actúan como antagonistas competitivos de la acetilcolina en los receptores nicotínicos pre y post sinápticos de la unión neuromuscular, de esta manera interrumpen la transmisión a este nivel provocando debilidad y parálisis muscular (57,58,59). Estos relajantes musculares se clasifican de acuerdo a su estructura química (esteroides y benzolisoquinolonas), pero también se pueden clasificar de acuerdo a la duración del efecto (corta, intermedia, larga).

Pancuronio (Pavulon ®): Es un aminoesteroide. Se encuentra entre los relajantes musculares considerados de acción prolongada. Debido a su vida media larga (2 hr.) se recomienda su uso en bolos. Administrados en bolos rápidos ocasiona una taquicardia, un aumento en el gasto cardíaco y un aumento de presión arterial en algunos casos; esta acción se debería a una acción vagolítica que posee a nivel cardiovascular. También se ha evidenciado que puede provocar liberación de histamina con broncoespasmo e hipotensión refleja. Su metabolización es a nivel hepático y la eliminación en un 70 % a nivel renal por lo que se acumula si existe insuficiencia renal. Las dosis habituales que provocan parálisis son de 0.1 mg. /Kg.

Vecuronio (Norcuron ®): Es un esteroides, de acción intermedia sin efectos cardiovasculares ni histaminoliberación. Su vida media de eliminación es de 55min., pero puede verse prolongada en caso de insuficiencia renal o hepática. Incluso en pacientes nefrópatas se ha descrito un grave fenómeno de parálisis residual debido a acumulo de metabolitos(58). Las dosis recomendadas en bolos son de 0.1 mg/Kg y en infusión continua 0.1mg/kg./hr.

Atracurio(Tracrium ®):Es una benzolisoquinolona, de acción intermedia, que no posee eliminación órgano dependiente por lo cual no esta sujeta a fallas orgánicas. Es metabolizado en el plasma a través de la vía de Hoffman. Debe ser administrado de preferencia en infusión debido a que el uso en bolos provoca histaminoliberación. Tiene un metabolito activo a nivel central, la laudonosina, que en altas dosis y con barrera hematoencefálica rota puede acumularse en el LCR con algún efecto excitatorio cerebral. Las dosis en bolos son de entre 0.3-0.6 mg. /Kg. En infusión de 5 a 15 μ/kg/min.

Bromuro de Rocuronio (Esmeron®): Es un agente bloqueante no despolarizante de estructura aminoesteroidea más nuevo, de acción rápida a intermedia. Util en intubación, pues su límite de recuperación en dósis única (0,45 mg/Kg) es de entre 2 a 3 minutos. Dósis estandar es de 0,6 mg/Kg. Al igual que el Vecuronio está casi completamente desprovisto de efectos colaterales cardiovasculares y no libera histamina. La principal diferencia con el Vecuronio es su inicio de acción más rápido. La eliminación del Rocuronio es principalmente a través de la bilis y algo por la vía renal, es muy dependiente de la función hepática para su eliminación. La duración de acción puede estar prolongada en pacientes con enfermedad hepática, pero podría ser poco afectada en situaciones de alteración de la función renal.


Besilato de Cisatracurio (Nimbex®): Es uno de los 10 esteroisómeros del Atracurio, al igual que este pertenece a la familia de las benzilisoquinolinas, de acción intermedia y su metabolización es principalmente (80%) a través de la vía de Hofmann, por lo que no se produce acumulo en situaciones de disfunción orgánica. Es aproximadamente tres veces más potente que el Atracurio, por lo que su utilización implica menor producción de laudanosina y además no produce liberación de histamina.
Existen varios estudios publicados que han mostrado su utilidad en cuidados intensivos con unos periodos de recuperación cortos similares a los de Atracurio. Su dosis de intubación es de 0.2 mg/kg y su efecto se produce aproximadamente en 2 y 3 minutos. Su duración de acción es de unos 60 minutos.

PRECAUCIONES DE LOS RELAJANTES MUSCULARES

Cuando asociamos, el uso de sedantes, con relajantes musculares no despolarizantes, es muy dificultosa la evaluación del nivel de conciencia; se produce un bloqueo de reflejo tusígeno, aumentando los riesgos de neumonía nosocomial; se complica la evaluación abdominal; existe el riesgo de daño neurológico periférico por compresión nerviosa producto de posiciones viciosas por largo tiempo; aumentan los riesgos de TVP en miembros inferiores y por consiguiente, de TEP y pueden producirse atrofias musculares. En algunos casos, es necesario el aumento de dosis de fármacos debido a estados concomitantes de sobrehidratación, por un aumento de los volúmenes de distribución; tiene marcada interacciones con otros fármacos que pueden potenciar su efecto (por ejemplo el uso de algunos antibióticos, antiarrítmicos, bloquedores de canales de calcio, etc). Situaciones clínicas como la hipotermia, las alteraciones hidroelectrolíticas y fallo renal o hepático interfieren con estos fármacos (58). Está descrito el síndrome de parálisis o debilidad muscular asociado al uso de relajantes, indistinguible de una polineuropatía o miopatía de pacientes gravemente enfermos 58), por lo anterior, es necesario controlar adecuadamente el nivel de bloqueo neuromuscular a través de sistemas de evaluación de la contractura muscular por TOF (Train of Four), tal cual se muestra en la Tabla N° 1 (57) este metodo fue descrito por Ali en los comienzos de la década de los 70 y consiste en la estimulacion supramaxima espaciado de un intervalo de 0,5 seg. (2Hz)

Aunque existen variados modelos , se debe insistir en aquellos sistemas que entregan una salida de corriente continua de hasta 160 mA de intensidad, siendo necesario hasta 60-80 mA para lograr el objetivo de producir un estimulo palpable. Los electrodos son colocados en el antebrazo del paciente en relación al trayecto del nervio cubital, que inerva el músculo abductor del pulgar , previamente se requiere que estos aparatos esten probado. Si es necesario, se podrian utilizar agujas insertadas cuando el brazo esta edematoso

Durante la fase de inducción de la relajación muscular el test de TOF debiera practicarse cada 15 a 30 minutos hasta alcanzar una estabilidad en las dosis requerida para se efectivas. Desde ese momento, debiera controlarse la eficacia del Bloqueo Neuromuscular según la dificultad de mantener al paciente adecuadamente relajado.

Los agentes despolarizantes pueden descargar K+ con gran rapidez desde los sitios intracelulares; este podría ser un factor en la producción de apnea prolongada que se observan en los pacientes que reciben estos fármacos cuando presentan un desequilibrio electrolítico, poniendo en serios riesgo la vida de los pacientes en particular si hay clínicamente un “crush syndrome” o paraplejia y se requiere intubar con succinilcolina.


REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS:

1. Aitkenhead AR, Pepperman ML, Willatts SM. Comparación entre propofol y midazolam para sedación en pacientes en estado crítico. Lancet 1989; 704-9.

2. Albanese J, Martin C, Lacarelle B. Pharmacokinetics of long-term propofol infusion used for sedation in UCI patients.Anesthesiology 1990; 73: 214-17.

3. Amorim P., Chambers G., Cottrell J.,et al. Propofol reduces neuronal transmission damage and attenuates the changes in calcium,potasium, and sodium during hyperthermic anoxia in the rat hippocampal slice. Anesthesiology 1995; 83: 1254-1265.

4. Barr J., Donner A., Optimal intravenous dosing strategies for sedatives and analgesics in the intensive care unit. Crit. Care Clinics 1995: 11 (4) : 827-847.

5. Barrientos –Vega R.,Sanchez-Soria M.M., Morales- Garcia., et al. Prolonged sedation of critically ill patients with midazolam or propofol: Impact on weaning and cost. Crit Care Med. 25:33-40,1997.

6. Bevan J.C. Propofol –related convulsions (editorial) Can. J Anaesth 40.(9): 805-809, 1993.

7. Boyle WA, Shear JM, White PF. Tolerance and hyperlipemia during long-term sedation with propofol. Anesthesiology 1990; 73:A245.

8. Bullock R., Chesnut RM, Clifton G. Guidelines for de management of severe head injury . J. Neurotrauma. 1996; 13: 641-734.

9. Bullock, R., Chesnut, R.M., Clifton, G., et al.: Guidelines for the Management of Severe Head Injury. The Brain Trauma Foundation, Inc. and American Association of Neurological Surgeons, Park Ridge, Illinois, 1995.

10. Carrasco G., Molina R., Costa J.,et al. Propofol vs Midazolam in short, medium and long term sedation of critically ill patients. Chest 104: 557-564, 1993.

11. Chavez B.P., Quintana L.M. Resultados preliminares en el manejo de la Hipertension Endocraneana Refractaria. Uso del Propofol al 2%. Rev. Chil. Neurocirug. 14 : 71-78, 1999.

12. Chesnut R.M, Marshall L.F., Klauber M.R.,et a. The Role of Secondary Brain Injury in Determining outcome from severe Head Injury. J. Trauma 34(2): 216-222, 1993.

13. Experiencias con propofol (monografía). Anaesthesia 1988; 43.
14. Farling PA, Johnston JR, Coppel DL. Propofol infusion for sedation of patients with head injury in intensive care. Anaesthesia 1989; 44: 222-26.

15. Geller E, Weinbroum A, Sorkine P. Midazolam versus propofol for prolonged sedation in the UCI: a randomized controlled prospective comparison. Anesthesiology 1991; 75 A 268.

16. Hans P., Bonhomme V., Collette J., et al . Propofol protects cultures rat hippocampal neurons against N-methyl-D-aspartate receptor-mediated glutamate toxicity. J Neurosurg Anesthesiol 1994 ; 6: 249-253.

17. Hans P., Deby C., Deby-Dupont G. et al. Effect of propofol on in vitro lipid peroxidation induced by different free radical generating systems: a comparation with vitamin E. J Neurosurg Anesthesiol 1996 ; 8: 154-158

18. Hans P., Deby-Dupont G., Deby C. et al. Increase in antioxidant capacity of plasma during propofol anesthesic. . J Neurosurg Anesthesiol 1997 ; 9: 234-236.

19. Hara M., Kai Y., Ikemoto Y. Enhacement by propofol of the aminobutyric acid response in dissociated hyppocampal pyramidal neurons in rat. Anesthesiology 1994; 81: 988-994

20. Harris CE, Grounds RM, Murray AM. Propofol for long-term sedation in the intensive care unit. Anaesthesia 1990; 45: 366-72.

21. Higgins TL, Yared JP, Estafanous FG, Coyle JP. ICU sedation following CABG: Propofol vs Midazolam. Anesthesiology 1991; 75:A 278.

22. Hodkinson BP. Propofol and the electroencephalogram. Lancet 1987; 1518.

23. Hoffman W.E., Charbel F.T., Edelman G. Ausman J.I. Thiopental and Disflurane for Brain Protection. Neurosurgery 43(5):1050-1053,1998

24. Hollrigel G., Toh K., Soltesz I. Neuroprotection by propofol in acute mechanical injury: role the GABAergic inhibition. J Neurophisiol 1996; 76 : 2412-2422.

25. Hopkins CS. Recurrent opisthotonus associated with anaesthesia. Anaesthesia 1988; 43: 904.

26. Jones GW, Boykett MH, Klok M. Propofol opisthotonus and epilepsy. Anaesthesia 1988; 43: 905

27. Kahraman S., Kilinc K., Dal D., et al. Propofol attenuates formationof lipid peroxides in tourniquet-induced ischaemia-reperfusion injury.Br. J. Anaesth 1997;78: 480-484.

28. Kelly D.F., Gooddale D.B., Williams J., Herr D.L.,et al Propofol in the treatment of moderate and severe head injury: a randomized, prospective double-blinded pilot trial. J. Neurosurg. 90: 1042-1052,1999.

29. Langley MS, Heel RC. Propofol a review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and use as an intravenous anesthetic. Drugs 1988; 35: 334-72.

30. Laycock. Opisthotonos and propofol: a possible association. Anesthesia 1988; 43: 257.

31. Lund N , Papadakos P., Barbitures , Neuroleptics, and Propofol for sedation Crit. Care Clinics 1995;11(4):875-887

32. Martin N.A., Patwardhan R.V., Alexander M.J.,et al. Characterization of cerebral hemodynamic phases following severe head trauma:Hipoperfusion,hiperemia and vasospasm. J. Neurosurg.87:9-19,1997.

33. Mc Kinley B. A., Lee Parmley C., Tonneson A. Standardized Management of Intracranial Pressure: A Preliminary Clinical Trial. J.of Trauma 1999; 46 (2): 271-79.

34. Mc Murray TJ, Collier PS, Carson W, Lyons SM. Propofol sedation after open heart surgery. Anesthesia 1990; 45: 322-26.

35. Mergaert C.,Herregods L.,Rolly G., et al :The effect of a 24-h propofol or fentanyl sedation on intracranial pressure . Eur J. Anaesth. 8: 324-325,1991 (abstract)

36. Mirski M.A., Muffelman B., Ulatowski J.A., Hanley D.F. Sedation for the critically ill neurologic patient. Crit Care Med 1995; 23: 2038-2053

37. Murphy P., Myers D., Davies M et al. The antioxidant potential of propofol (2,6 diisopropilphenol) . Br. J. Anaesth 1992; 68: 613-618.

38. Nadal M.,Garnacho A. Sedoanalgesia en el paciente con traumatismo craneoencefálico. Pag.291-299 en Traumatismo Craneoencefálico Grave. Ed. Springer 1996.

39. Navez MT. Anaphylactic shock due to propofol. Lancet 1988;739-40.

40. Newman LH, McDonald JC, Wallace PGM. Propofol infusion for sedacion in intensive care. Anaesthesia 1987; 42: 929-37.

41. Orser B., Berlik M., Wang L. et al. Inhibition by propofol (2,6 diisopropilphenol) of N-methyl-D-aspartate subtype of glutamate receptor in cultured hippocampal neurones. Br. J. Pharmacol 1995; 116: 17

42. Ravussin P., de Tribolet N. Total intravenous anesthesia with propofol for Burst Supression in cerebral aneurysm surgery: preliminary report of 42 patients. Neurosurgery, 32 (2): 236-240,1993.

43. Riker R.R., Picard J.T., Fraser G.L. Prospective evaluation of Sedation –Agitation Scale for adult critically ill patients. Crit Care Med. 27(7):1325-1329,1999.

44. Ronan K.P., Gallagher T.J., George B.T, et al. Comparasion of propofol and midazolam for sedation in intensive care unit patient . Crit Care Med. 23:286-293,1995.

45. Shearer ES. Convulsions and propofol. Anesthesia 1990; 45:255-6.

46. Stewart L., Bullock R., Rafferty C., et al.:Propofol sedation in severe head injury fails to control high ICP, but reduces brain metabolism. Acta Neurochir 60: 544-546, 1994.

47. Stover J.F., Pleines U.E.,Morganti-Kossmann M.C.,et al . Thiopental attenuates energetic but fails to normalize cerebrospinal fluid glutamate in brain-injured patients. Crit. Care Med. 27(7): 1351-1357, 1999.

48. Thomson SJ, Yate PM. Arrythmias related to propofol infusion. BMJ 1987 ; 295: 556.

49. Weinstalb C, Mayer N, Plattner H, Spiss CK. Impact of propofol on intracraneal dynamics in head trauma patients. Anesthesiology 1990; 73: A1217.

50. Wood PR. Propofol infusion for the treatment of status epilepticus. Lancet 1988; 480-1.

51. Yanny HF. Propofol infusion for status epilepticus. Anaesthesia 1988; 43: 514. 22.

52. Cremer O.L.,Moons K.G.,Bouma E.,Kruisjswijk J.E et al. Long-term propofol infusion and cardiac failure in adult head-injured patients. Lancet 2001;357:117-118.

53. Perrier ND., Baerga.V.Y.,Murray M.J. Death related to propofol use in adult patient. Crit. Care. Med 2000;28 :3071-74.

54. Ludbrook, G.L,Upton R.N, Grant,C and Gray E.C . The cerebral effects of propofol following bolus administration in sheep. Anesthesia and Intensive care,199; 24: 26-31.

55. Chávez B. Rivera R.,Covarrubias R. Quintana L. Resultados de un estudio piloto de los Efectos Hemodinámicos Cerebrales del Propofol en Pacientes con Hipertensión Endocraneana refractaria post TEC severo. Medicina Intensiva 16 :S-27,2001.

56. Chávez B. Rivera R.,Covarrubias R. Quintana L. Resultados de un estudio piloto de los Efectos Hemodinámicos Cerebrales del Propofol en Pacientes con Hipertensión Endocraneana Refractaria. XLIV Congreso Chileno de Neurocirugía, Santiago, 2001.

57. Poca M.A. Medidas terapéuticas de “Primer Nivel”. Definición y protocolo de Implementación. VIII Simposium Internacional de la Monitorización de la Presión Intracraneana y de la Hemodinámica Cerebral -PIC 2001.Barcelona. 59-67, 2001.

58. Coursin D.B., Prielipp R. Use of neuromuscular blocking drugs in the critically ill patient. Critical Care Clin.11 957-981,1995.

59. Prielipp R., Coursin D.B., Wodd K., Murray M. Complications associated with sedative and neuromuscular blocking drugs in critically ill patients. Critical Care Clin.11 957-981,1995.

60. Chesnut R. Manipulation Therapeutic Cerebral in head injury. XIX CLAN Fortaleza, Brasil, 2000.

61. Bray. R.J. Propofol-infusion syndrome in children. Lancet, 353: 2074. 1999

62. Cremer, O.L. Moons K, Bouma A.C et als. Long-term propofol infusion and cardiac failure in adult head-injured patients. Lancet, 357: 117-118. 2001

63. Hatch D.J. Propofol-infusion syndrome in children. Lancet;353: 1117. 1999.

64. Menon D.K. The cerebral Circulation. In Matta B., Menon D., Turner J. (eds): Texbook of neuroanesthesia and critical care. London GMM, 2000.