Los pacientes neurocríticos están sometidos a numerosos estímulos adversos, que provienen tanto de su condición de injuria como de los tratamientos o procedimientos a los que son sometidos. La farmacocinética y la farmacodinamia de los distintos fármacos, y su uso combinado en el paciente neurocrítico es aún desconocida. La farmacocinética sufre profundas alteraciones en el paciente neurotraumático y los datos obtenidos en pacientes con otras patologias no pueden extrapolarse a los casos de pacientes con neuroinjuria. Muchos cambios metabólicos se producen en estos pacientes como es la interacción por la multiplicidad de fármacos utilizados, redistribución de los compartimientos de cada fármaco, potencia relativa de cada ellos, etc (29).
La sedación en el contexto de una Unidad Intensiva, se define como el conjunto de medidas enfocadas a mejorar el confort físico y sicológico del paciente. Este tratamiento busca minimizar las respuestas fisiológicas y psicológicas agudas al estrés y la desorientación que aparece en el ámbito de la terapia intensiva (3).
Genéricamente, bajo el término de sedantes se generalizan los fármacos hipnóticos, ansiolíticos, analgésicos y relajantes neuromusculares, que pueden usarse aisladamente o en combinación para producir hipnosis, amnesia o relajación muscular.
Sedar en un paciente crítico es una terapéutica dinámica; deben ajustarse las dosis de los fármacos según los "requerimientos" de los pacientes para ello, es necesario monitorear las acciones de éstos (utilizando EEG., Nivel de bloqueo neuromuscular, conociendo la hemodinamia, las reacción adversa, etc.); contar con las condiciones de infraestructura necesarias para tratar estos casos y disponer de personal adiestrado en el tratamiento de las reacciones adversas y complicaciones derivadas del uso de estos fármacos.
Diversas clasificaciones son necesarias establecer en un paciente que requiere sedación, las más sencillas pueden expresarse como (7):
Sedación Ligera: El nivel de conciencia se encuentra mínimamente deprimido y el paciente es capaz de responder a estímulos físicos, órdenes verbales, es capaz de proteger su vía aérea.
Sedación Profunda: El paciente se encuentra con la conciencia muy deprimida o inconsciente, no existe una respuesta adecuada a los estímulos físicos, y no es capaz de proteger su vía aérea.
Según las modalidades de sedación podemos denominar en:
Sedación – ansiolisis
Sedación – analgesia
Sedación - bloqueo muscular
Antes de iniciar la sedación, es imperativo que el clínico tenga una adecuada comprensión de los diversos trastornos fisiopatológicos comúnmente evidenciados en los pacientes neurológicos (2).
Tabla N° 1
Hallazgos clínicos característicos en pacientes neurocríticos
Cardiovascular
Disautonomia
Arritmias cardíacas
Disturbios electrolíticos
Sistema Nervioso Central
Incremento Presión Intracraneana
Convulsiones
Encefalopatías
Patología vascular
Disfunciones endocrinas
Disturbios del ciclo sueño-vigilia.
Respiratorio
Compromiso del Reflejo Vía aérea
Debilidad diafragmática
Compromiso de centro ventilatorio
Edema pulmonar neurogénico
Sistema Nervioso Perisférico
Neuropatia sensorial
Debilidad Neuromuscular
Nutrición
Hipermetabolismo
Disfagia
Trastornos autonómicos de la motilidad G.I.
24.1 CRITERIOS DEL AGENTE SEDANTE IDEAL EN PACIENTES NEUROCRITICOS
Desde el punto de vista farmacocinético: Un fármaco sedante ideal para este tipo de pacientes requiere ser de acción corta, previsible y fácilmente reversible. La respuesta farmacológica debe adecuarse a los criterios farmacocinéticos de la perfusión continua (vida media corta y aclaramiento plasmático rápido), posibilitando la evaluación precoz del estado neurológico tras interrumpir su administración (1). La eliminación no tiene que estar sujeta a fallos orgánicos y el índice terapéutico (margen terapéutico) tiene que ser amplio, así como debe tener mínimas interacciones medicamentosas (1,2,3).
En el TEC grave están asociados una importante estimulación del sistema simpático y un hipermetabolismo que tienen repercusiones sistémicas y cerebrales. Dicho estado hiperadrenérgico se debiera controlar mediante una analgesia y sedación adecuada, lo que reducirá el riesgo hipóxico central por desequilibrio energético; en otras palabras, es importante que la terapia reduzca el CMRO2 . Así también, debe evitar otras formas de aumentos del CMRO2 como por ejemplo, que posea una acción antiepiléptica (2,3).
En relación con la acción hemodinámica, cualquier sedación debiera disminuir la PIC y restaurar la PPC, manteniendo al mismo tiempo el acoplamiento entre FSC y el CMRO2 sin alterar la autorregulación cerebral ni la vasorreactividad cerebral al CO2. La reducción de la PIC debe ir siempre asociada al mantenimiento estricto de la PPC, lo cual implica una constante estabilidad hemodinámica sistémica (2,3). En las Pautas de Manejo del TEC severo han privilegiado este tipo de alternativa de terapéutica, sin entrar en mayores detalles a fármacos específicos (8,9,10).
Con respecto a la lesión cerebral secundaria se requiere que el fármaco sedante actúe de alguna manera bloqueando o inhibiendo las múltiples cascadas que se producen luego de una noxa traumática (el aumento del calcio intracelular, las lipoperoxidasas, los radicales libres, el glutamato, etc.), lo cual le otorgaría un rol el neurorrescate de estas víctimas(2,3).
24.2 PRECAUCIONES EN LA SEDACION
En la actualidad no hay una droga única que farmacológicamente tenga el espectro completo de acciones necesarias para manejar en forma adecuada los pacientes de una Unidad Neurointensiva. Para obtener los niveles apropiados de sedación, analgesia ansiolisis y bloqueo neuromuscular se recurre entonces a la administración simultánea de múltiples agentes farmacológicos (2).
Es evidente que las dosis de sedantes, y analgésicos deban ajustarse en función de los efectos buscados, y no prescribirse con una posología fija, es decir, debe recordarse que las necesidades de medicación varían a lo largo del tiempo y que los efectos de las drogas cambian en función de su propia farmacodinamia o de la enfermedad de base(1,2,3).
Todos lo medicamentos utilizados para sedación, asociados o no asociados a bloqueadores musculares y analgésicos son potencialmente depresores de la ventilación y del sistema cardiovascular (23,25); por tanto, es imprescindible que sus efectos sean controlados por personal debidamente entrenado en el diagnóstico de las potenciales complicaciones como en su manejo (5,6,7). Las Unidades donde se atienden estos pacientes deben mantener la adecuada monitorización (monitoreo de Presión arterial, de saturación periférica de Oxígeno, alarmas en Ventiladores, etc.) y que cuenten con los elementos de reanimación cardiorespiratoria en forma expedita (RCP-A).
Actualmente, salvo excepciones, una sobresedación conlleva una mayor incidencia de efectos colaterales negativos y la recuperación se prolonga más allá de lo necesario, con importantes costos agregados.
Para alcanzar y mantener un nivel adecuado de sedación, es importante aplicar de rutina en todos los pacientes alguna escala para medir su intensidad de ésta (4). Para evaluar pacientes críticos se han desarrollado varios sistemas subjetivos que asignan puntajes al grado de sedación, todos los cuales se basan en la opinión del observador sobre la respuesta del paciente a los estímulos.
Objetivamente, la clasificación de Ramsay (14) logra una buena definición en el manejo de los pacientes y permite comparar apreciaciones subjetivas entre distintos modos de sedación. Se le reconoce como el “gold estándar”, debiendo formar parte de los protocolos de cualquier Unidad de Intensivo, utilizándose como guía referencial para optimizar las sedaciones, sus dosis y administración.
De acuerdo a la Escala de Ramsey(14), el nivel óptimo de sedación está entre el nivel 2 y 3. Un nivel demasiado ligero, nivel 1, expone al paciente a numerosas consecuencias propias de estrés, tanto de la esfera psicológica, como cardiovascular. Así también, en los niveles 4 o mayor tienen efectos nocivos: por la depresión ventilatoria y cardiovascular; sobre el catabolismo muscular; la producción de escaras por decúbito (algo frecuente en pacientes sedados en forma prolongada) e, incluso déficit inmunitarios.
En los últimos años se desarrollaron otras escalas que, aunque basadas o derivadas de la Escala de Ramsey, generalmente ofrecen pocas ventajas sobre ésta (4).
Se espera en el corto plazo contar con la tecnología que objetive la evaluación de los pacientes bajo sedación profunda, a través de métodos que incorporen la medición de funciones en tiempo real. A modo de ejemplo, existe disponible en el mercado el monitoreo del Análisis Biespectral (15,16) diseñado a partir de la información de EEGs para el uso con anestésico endovenoso.
24.3 SEDANTES MAS UTILIZADOS EN LA ACTUALIDAD
Los criterios para el tratamiento de los pacientes críticos han mejorado enormemente en los últimos años, y cada vez se perfila una necesidad de sedación y analgesia individualizada adecuada, asociada a la utilización más prudente de los bloqueadores neuromusculares, como parte integrar del tratamiento neurocrítico (24,25). Para el neurointensivista estas terapias conforman un arsenal imprescindible para el manejo de estos pacientes.
Como hasta la fecha no existe ningún fármaco que contenga en sí el espectro completo de acciones necesarias para sedar a los pacientes con neuroinjuria. Para obtener esta finalidad, se utilizan simultáneamente varios tipos de fármacoss:
1. Benzodiazepinas ( diazepam , alprazolam ,midazolam).
2. Opiáceos ( morfina, fentanyl, remifentanil)
3. Barbitúricos ( tiopental, pentobarbital)
4. Butirofenonas (haloperidol,droperidol)
5. Anestésicos endovenosos (propofol)
6. Alfaagonista Centrales (Dexmedetomidina)
Las benzodiacepinas (BZD), son agentes que inducen sueño, ansiolisis, y disminución del tono muscular. Su acción depresora la ejercen a través de las neuronas del sistema gabaérgico, al interactuar con los receptores GABA y facilitando la acción inhibitoria de este neurotransmisor (13,23). Gracias a estas características, tiene efecto modesto en el balance cerebral de Oxígeno al provocar un descenso en dosis dependencia del CMRO2 y, por consiguiente, del FSC (13,17). También provocan una ligera disminución de las resistencias vasculares sistémicas sin comprometer la PPC. Algunas BZD (diazepam, Clonazepam y clobazam) aumentan el dintel convulsivo por su selectividad en la inhibición del sistema límbico, especialmente a nivel del hipocampo; que a dosis habituales no llegan a provocar supresión en los trazados de EEG. Las BZD producen una relajación de la fibras muscular estriada como resultado de la inhibición de los reflejos polisinápticos a nivel supraespinal y medular, pero no actúan sobre la unión neuromuscular (2,7,23).
Para revertir la sedación de las BZD, especialmente en caso de acumulación y/o intoxicación puede requerirse un antagonista específico para BZD llamado flumazenil (lanexat®) que en dosis de 0.3 a 0.6 mg. ev directo contrarresta los efectos de estos fármacos en forma extremadamente rápida (15 a 30 segundos). Aunque no altera el FSC ni el consumo de Oxígeno Cerebral, no es recomendable su uso en pacientes neurotraumáticos en fase aguda, ya que su antagonismo excesivamente rápido puede llevar a hipertensión endocraneana, convulsiones y taquicardia reflejas. (22,23).
Desafortunadamente, existe tolerancia a la ansiolisis y el efecto anticonvulsivante de la BZD que se desarrolla después del uso continuo. La ocurrencia de la así llamada taquifilaxia requiere un incremento en la dosificación o el cambio por otra alternativa terapéutica. Después de días de uso continuo de BZD y la suspensión brusca se ha descrito un síndrome de supresión cuyas manifestaciones clínicas incluyen temblores, diaforesis, fotofobias, insomnio, trastornos abdominales, hipertensión y convulsiones.(11,23)
Diazepam (Valium®): Es una de las BZD más conocidas; sin embargo, ha caído en desuso en las Unidades de Intensivo debido a varios inconvenientes, tales como su larga vida media (24-36 horas) y sumado a su metabolito activo, el N-desmetil diazepam que tiene una vida media más larga ( 96 horas). Además, provoca flebitis al administrarse por vía venosa periférica. No puede ser utilizado por vía IM debido a su errática absorción (13,25). Las dosis son hasta un 50% menores en ancianos y portadores de hepatopatías y nefropatías. Se recomienda su uso en bolos en crisis convulsivas en dosis 0.1 mg/Kg. ev.
Midazolam (Dormonid®): Es una BZD de vida media corta. Al usarse en dosis única, en pacientes sanos, el peak de acción se alcanza a los 5 a 10 minutos y la duración de su efectos sedantes se prolongan entre 30 a 120 minutos (2). Se ha estimado que en estas circunstancias (varios días de uso), la vida media de eliminación excede las 48 horas, siendo aún mayor en ancianos y obesos por el mayor volumen de distribución,(el efecto de taquifilaxia son los efectos de la dosis administradas para sedación para varios días evidenciándose como resultado de la acumulación en tejido periférico (1)).
Las propiedades depresoras cardiovasculares vistas con el midazolam, pueden verse amplificadas con el uso simultáneo de opiodes(11,12).
La dosis que inducen sedación va entre 0.03 mg./Kg para ancianos hasta 0.3 mg/ Kg. en un joven. En infusión continua se recomienda seguir con 0.06mg/Kg/hr. Y aún así, debe tenerse precaución por los efectos acumulativos que sobrepasan los rangos terapéuticos para dicha droga (1, 2,3,13). (Ver Figura N°1).
Lorazepam (Amparax®): Es una BZD de vida media larga de la cual no se conocen metabolitos activos; sus efectos y acción son mucho más lentos que el midazolam como resultado de su baja liposolubilidad lo cual limita su penetración a nivel LCR. Luego de una administración en dosis única en individuos sanos alcanza su peak a los 30 minutos y sus efectos pueden perdurar por 10 a 20 horas .Los efectos de la sedación están prolongados a causa del pequeño volumen de distribución, menor afinidad por tejidos periféricos y lento clearence de eliminación. A diferencia del midazolam, el lorazepam no parece acumularse en personas añosas o en pacientes con disfunción hepática. Sus efectos, en sedación prolongada no han sido bien estudiados. Se sabe que en sedación prolongada en dosis de 2 mg/hr por 7 días y, luego de suspender la infusión los efectos residuales del fármaco se prolongaron hasta por 3 días
24.4 OPIODES
Los opiodes son probablemente los segundos agentes más utilizados para sedación en pacientes críticos. Tienen una acción primaria analgésica como agonistas estereoespecíficos de los receptores endorfínicos del SNC y otros tejidos(12). Todos lo opiodes tienen efecto de primer paso a través del hígado. Los pacientes con falla renal tienen una mayor sensibilidad debido a la disminución del volumen de aclaramiento de estos individuos. Otro factor a considerar, dice relación con los metabolitos activos que tienden a acumularse en lo pacientes nefrópatas.
Los efectos directos de los narcóticos sobre la hemodinamia cerebral parece ser mínima; con mínimos incrementos de la PIC y el FSC: Sin embargo en asociación con otros anestésicos, muchos autores han reportados incrementos significativos de la PIC, especialmente en pacientes con lesiones con efecto de masa en víctimas de neurotrauma (27).
Un efecto neurofisiológico importante de los narcóticos es su capacidad de producir depresión respiratoria. La frecuencia respiratoria, el volumen respiratorio minuto y la sensibilidad del centro respiratorio bulbomedular de la respiración al CO2 se ven muy disminuídas después de la administración de opiodes. Un incremento del CO2 arterial trae consigo un incremento en el FSC y por consiguiente, de la PIC. Sin embargo, cuando existe un adecuado control de la gasometría arterial en pacientes bajo conexión mecánica, el uso de opiodes no comporta serios riesgo (13,27).
El examen electroencefalográficode pacientes que recibieron grandes dosis de fentanil, alfentanil y sufentanil no evidenciaron actividad comicial.
Los opiodes más utilizados en el ámbito médico - quirúrgicos son la morfina, meperidina, oxicodeina y fentanil. Frente a la decisión, de cual utilizar deben privilegiarse la duración del efecto de acción, la ruta de administración y la potencia analgésica. Otro considerando dice relación con los metabolitos activos, es el caso, de la meperidina cuyo acúmulo de su metabolito normeperidina tiene efectos estimulantes centrales importantes (12).
Morfina (Morfina ®): Es el opiode más utilizado y conocido en terapia intensiva específicamente como sedante y analgésico. Es poco liposoluble, esto explica su lento paso a través de la barrera hematoencefálica y su lenta acción . Poco unido a proteínas por lo que sus efectos a nivel hepático no se alteran mayormente con hepatopatías, pero que a nivel renal debido a su metabolito (morfina 6-glucoronide) tiende a acumularse, elevando así su vida media (12). La administración de elevadas dosis de morfina producen histaminoliberación, lo que conlleva una hipotensión por vasodilatación secundaria(2).
La morfina no tiene efecto depresor cardíaco. Las dosis recomendadas para sedación oscilan entre 0.05 a 0.1 mg. /Kg, en bolos lentos. Para infusión, las dosis son 0.01 a 0.02 mg/Kg/hr. Se estila el uso de dosis complementarias frente a procedimientos terapéuticos o diagnósticos. El método preferido para la utilización de narcóticos de vida media largas son el uso en forma de bolos endovenosas o inyecciones IM. La infusión continua endovenosa no es recomendada debido al elevado riesgo de toxicidad por acumulación secundaria (2,12).
Fentanil (fentanilo ®): Es un opiode sintético con una alta liposolubilidad, lo cual demuestra una cinética de distribución, con corta vida media y rápido traspaso de la barrera hematoencefálica (5 a 10 minutos). Luego de infusiones prolongadas tiene acumulación en tejidos grasos con una prolongación de sus efectos clínicos por una mayor vida media de eliminación (mayor a 16 horas)(1)
Entre sus características analgésicas destacan su potencia (50 a 100 veces mayor que la morfina). En general, se acepta que posee efectos hemodinámicos escasos (bradicardias leves); su carencia de efectos hipotensores se debería a que no es histaminoliberador ni tampoco es depresor cardiogénico. Las dosis de sedación son entre 0.001 a 0.002 mg/Kg. y las dosis de infusión entre 0.002 a 0.010 mg/Kg/Hr.
Alfentanil : También es un derivado sintético menos liposoluble que el fentanil o la morfina, con un volumen de distribución menor que el resto de los opiáceos y una vida media más corta, resultando con ello una escasa acumulación luego de infusiones prolongadas.
Las dosis de sedación van entre 10 a 100ug/Kg./hr
Remifentanil: Es un opiode de última generación de similar estructura al fentanil con un ligando de ester lo cual lo hace susceptible a la rápida hidrólisis por esterasas tisulares y sanguíneas. Esto le proporciona un rápido clearence, con menor potencial de acumulación luego de infusiones prolongadas(12).
24.5 BARBITURICOS
En la actualidad, los barbitúricos constituyen una amplia gama de fármacos que incluyen el tiopental, pentobarbital, secobarbital, y fenobarbital. Todos estos agentes son primariamente metabolizados a nivel hepático; tienen vidas medias muy prolongadas (entre 8 y 120 horas). Se sabe que su farmacocinética es errática debido a que producen inducción enzimática hepática, lo que contribuye a una mayor tolerancia en usos prolongados. Su uso crónico genera dependencia y, potencialmente, sindrome de abstinencia(20,21). Los efectos colaterales que más destacan son: depresión miocárdica y respiratoria, hipotensión, respuestas tipo alérgicas, incremento del riesgo de infección secundario a una acción inhibitoria de la activación linfocitaria y de la fagocitosis leucocitaria (21). Por otra parte, la inducción de enzimas microsomales hepáticas genera como resultado una interferencia con múltiples otras drogas.
Los barbitúricos actúan en el SNC disminuyendo el metabolismo cerebral (CMRO2) dependiendo de la dosis y con ello, paralelamente producen una disminución de la actividad eléctrica cerebral hasta reflejar en el llamado patrón de Burst en el electroencefalograma (patrón isoeléctrico de unos minuto, interrumpido por ondas en salvas de 8 a 12 Hz que disminuyen posteriormente hasta 1 a 4 Hz previo al silencio isoeléctrico). También se produce una disminución en el FSC y, de esta forma, una disminución de la PIC (21); estos efectos se consiguen con dosis “anestésicas” (26). Más adelante veremos el uso en el manejo de la hipertensión endocraneana.
Aún se siguen empleando barbitúricos para el tratamiento de urgencia de las convulsiones, como sucede en el caso de una eclampsia, estatus epiléptico, hemorragia cerebral e intoxicación por fármacos que causan convulsiones. El fenobarbital sódico, por su eficacia anticonvulsiva es el de uso más frecuente. Sin embargo, cuando se da por vía endovenosa se puede requerir de hasta 15 minutos para que alcance concentraciones óptimas cerebrales (7).
Los barbitúricos al poseer un bajo grado de selectividad y un estrecho índice terapéutico, lo cual a generado que su uso como sedantes hipnóticos ha disminuido en grado importantísimo. Al igual que las BZD, la selección de un barbitúrico, en particular para una indicación terapéutica determinada, se basa primordialmente en consideraciones farmacocinéticas.
Tiopental Sódico (Penthotal®): Es uno de los barbitúricos más utilizado en clínica para la inducción de anestesia general y manejo de la hipertensión endocraneana. Esta droga induce hipnosis rápidamente, con un efecto que dura entre 6 a 8 minutos en dosis única. Produce depresión respiratoria, dependiente de la dosis y la velocidad de infusión, llegando a la apnea. Altera la respuesta respiratoria a la hipercapnia y a la hipoxemia. Produce hipotensión por un efecto combinado de depresión miocárdica y disminución del retorno venoso por venodilatación; además, existe una respuesta refleja con taquicardia(26).
La recuperación del nivel de conciencia, luego de infusiones prolongadas y en altas dosis es muy lenta (mayor a 24 horas). Se acompaña de severos efectos colaterales que requieren un monitoreo invasivo propio de Unidades Intensivas. Las dosis de carga van entre 4 a 7 mg/ Kg., dependiendo de la edad. Las dosis de Infusión 4 mg/Kg/hr. El uso para Hipertensión endocraneana, no ha sido bien estudiado, pero se asume similar al pentobarbital (26,28). Las dosis utilizadas son según el siguiente esquema:
5 mg/Kg ev cada 10 minutos, seguido de una infusión para 24 horas de 5 mg/Kg/hr.Si persiste la PIC elevada se usan bolos de 2.5 mg/Kg. Después de 24 a 36 horas, debido a la acumulación en tejido periférico, la infusión se baja hasta 2.5 mg/Kg./hr.
La titulación se debe efectuar de acuerdo con el patrón electroencefalográfico. Para el control de la PIC siempre se necesita apoyo de vasoactivos (Noradrenalina, Dopamina, Dobutamina) (28)
Pentobarbital: Es el barbitúrico más utilizado clínicamente en Unidades Neuro Intensivas Americanas. El protocolo popularizado por Eisenberg es el siguiente:
Dosis de carga: 10 mg/Kg en 30 min, luego se sigue con 5 mg/Kg cada hora por 3 dosis.
Dosis de mantención : 1 mg/Kg./ hr.
Debe lograrse un nivel sérico de pentobarbital del orden de 3-4 mgm %, ha dosis mayores, se asocian a mayores complicaciones sistémicas.(3,7,11)
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